Η ευρύτερη περιοχή της Ισθμίας πιθανολογείται ότι κατοικήθηκε από το 5000-6000 π.Χ. ενώ στην Ισθμία χώρα, στην περιοχή Κυρά Βρύσης, εκεί όπου σήμερα είναι ο αρχαιολογικός χώρος και το Αρχαιολογικό Μουσείο Ισθμίας, σύμφωνα με ενδείξεις έχουμε ανθρώπινη δραστηριότητα από το 1.300 π.Χ. περίπου. Τον 12ο π.Χ. αι. ο χώρος άρχισε να κατοικείται συστηματικά, ενώ η περιοχή είναι συνδεδεμένη με τον θρύλο του Μελικέρτη – Παλαίμονα -γιό της Ινούς και του βασιλιά Αθάμαντα- που πνίγηκε στο Σαρωνικό Κόλπο και το σώμα του μετέφερε ένα δελφίνι στην παραλία κοντά στο σημερινό Καλαμάκι.
Ο θείος του Σίσυφος, βασιλιάς της Κορίνθου, τον έθαψε με τιμές και καθιέρωσε προς τιμήν του αγώνες προδρόμους των Ισθμίων. Με την πληρέστερη μορφή τους χρονολογούνται από το 582π.Χ., ετελούντο κάθε δύο χρόνια και περιλάμβαναν και μουσικούς αγώνες στους οποίους είχε λάβει μέρος και ο αυτοκράτορας Νέρωνας το 67 μ.Χ. Στους νικητές δινόταν ως βραβείο στεφάνι από πεύκο. Οι αγώνες ήταν υπό την εποπτεία της Κορίνθου έως την κατάληψη και καταστροφή της από Ρωμαϊκά στρατεύματα του Λεύκιου Μόμμιου το 146π.Χ., όποτε η διοργάνωση πέρασε στη Σικυώνα για τα χρόνια έως το 46 π.Χ. Οι αγώνες ετελούντο συνεχώς έως τα τέλη του 3ου μ.Χ. αι.
Το Αρχαιολογικό Μουσείο Ισθμίας, ενταγμένο στον αρχαιολογικό χώρο του ιερού του Ισθμίου Ποσειδώνα, χτίστηκε σε σχέδια του αρχιτέκτονα Παύλου Μυλωνά. Παρουσιάζει ευρήματα που ήρθαν στο φως από τις ανασκαφές σε μυκηναϊκά νεκροταφεία της περιοχής, στο ιερό του Ποσειδώνα, στο ρωμαϊκό λουτρό, στο Ιουστινιάνειο τείχος, στο λόφο της Ράχης Ισθμίας καθώς και στο λιμάνι των Κεγχρεών. Από το τελευταίο και συγκεκριμένα από τον ναό της Ίσιδας προέρχονται τα υαλοθετήματα που αποτελούν εξέχον έκθεμα του Μουσείου.
Ένας μύθος που σχετίζεται με την Ισθμία αφορά στον Θησέα, ο οποίος έχοντας πια ωριμάσει ηλικιακά και έχοντας μάθει ότι ήταν γιος του βασιλιά Αιγέα της Αθήνας, έφυγε από την Τροιζηνία για να διεκδικήσει το πατρογονικό του δικαίωμα (πρωτοτόκια). Καθώς λοιπόν ταξίδευε κατά μήκος της ακτής του Σαρωνικού, ο Θησέας αντιμετώπισε και νίκησε πολλούς ληστές και άλλους παρανόμους.
Στην Ισθμία αντιμετώπισε έναν άνδρα που απολάμβανε μια μάλλον παράξενη μορφή διασκέδασης. Ήταν ο Σίνις, γνωστός ως Πιτυοκάμπτης ή «ο κάμπτης των πεύκων». Σύμφωνα με τις ιστορίες που καταγράφει ο Απολλόδωρος, ο Πλούταρχος, ο Οβίδιος και ο Παυσανίας, ο Σίνις, αφού εξουδετέρωνε τους ανύποπτους ταξιδιώτες, τους έδενε σε δέντρα που είχε λυγίσει προς τα κάτω. Το προβλέψιμα καταστροφικό αποτέλεσμα μετά την απελευθέρωση των δέντρων το ένιωσε και ο ίδιος ο Σίνις, όταν ο Θησέας, τιμωρώντας τον, τον ανάγκασε να υπομείνει το δικό του βασανιστήριο.
Ο πιο δημοφιλής μύθος που σχετίζεται με την Ισθμία αφορά στον τοπικό ήρωα Παλαίμονα/ Μελικέρτη. Σύμφωνα με όσα παραδίδουν αρχαίοι συγγραφείς όπως ο Οβίδιος, ο Νόννος και ο Παυσανίας, ο νεαρός ήρωας έπεσε θύμα της οργής της Ήρας διότι οι γονείς του, Αθάμας και Ινώ, παρείχαν προστασία στον νεαρό θεό Διόνυσο, γιο της Σεμέλης και ανιψιό της Ινούς. Έχοντας τρελαθεί από την Ήρα, ο Αθάμας επιχείρησε να σκοτώσει την οικογένειά του, ενώ προσπαθώντας να ξεφύγει, η Ινώ πήδηξε από τον κοντινό γκρεμό κρατώντας τον γιο της. Οι θαλάσσιες θεότητες Νηρηίδες συγκινήθηκαν από την τραγωδία αυτή και μεταμόρφωσαν μητέρα και γιο: η Ινώ έγινε η Λευκοθέα, η Λευκή Θεά γνωστή σε εμάς από την Οδύσσεια του Ομήρου, και ο Μελικέρτης έγινε ο Παλαίμων.
Σύμφωνα με τον μύθο, τον Παλαίμονα μετέφερε στην πλάτη του ένα δελφίνι σε ένα μέρος στον ανατολικό Ισθμό, τον Σχίνο. Εκεί, βρήκε το πτώμα του παιδιού ο Σίσυφος, βασιλιάς της Κορίνθου, ο οποίος είναι κυρίως γνωστός για την αιώνια τιμωρία του μετά θάνατον, αλλά ήταν και αδελφός του Αθάμαντα. Ο Σίσυφος διέταξε να μεταφερθεί το άψυχο σώμα του ανιψιού του στην Κόρινθο και με διαταγή των Νηρηίδων ίδρυσε προς τιμήν του τα Ίσθμια.
Γύρω στο 700 π.Χ. κατασκευάστηκε στην Ισθμία ένας μεγάλος δωρικός ναός αφιερωμένος στον Ποσειδώνα. Η επιλογή της θέσης του ναού στον Ισθμό ήταν προφανής, καθώς αποτελούσε πέρασμα για τα χερσαία ταξίδια, ενώ πολλά κοντινά λιμάνια εξυπηρετούσαν το θαλάσσιο εμπόριο. Τόσο ο ναός όσο και η περιοχή της Ισθμίας άκμασαν λόγω των Ισθμίων αγώνων. Γύρω στο 480 π.Χ. ο αρχαϊκός ναός καταστράφηκε από φωτιά. Ένας νέος, μεγαλύτερος ναός κατασκευάστηκε περί το 465 π.Χ. και οι Αγώνες συνεχίστηκαν. Στις επόμενες δεκαετίες, παρότι υπήρχαν διάφορες συγκρούσεις ανά την Ελλάδα, οι Αγώνες συνεχίστηκαν αδιαλείπτως, ωστόσο, διακόπηκαν το 390 π.Χ. όταν ο σπαρτιατικός στρατός επέλασε στον Ισθμό. Για μια ακόμη φορά ο ναός καταστράφηκε από φωτιά και λόγω οικονομικής δυσχέρειας στην Κόρινθο πέρασε κάποιο διάστημα προτού επισκευαστεί.
Στο μεγαλύτερο μέρος του 3ου αιώνα οι βασιλείς των Μακεδόνων χρησιμοποίησαν την Κόρινθο ως ένα από τα πιο στρατηγικά σημεία για την εγκατάσταση μακεδονικής φρουράς. Αν και έχασαν τον έλεγχο της Κορίνθου το 243 π.Χ. από την Αχαϊκή Συμπολιτεία, τον επανέκτησαν το 228 π.Χ. Οι Μακεδόνες, το 225-4 π.Χ., έφεραν στρατό στον Ισθμό για να αντιμετωπίσει μια άλλη αχαϊκή δύναμη που προσπαθούσε να καταλάβει την Κόρινθο. Καθώς ο Ισθμός ήταν το σταυροδρόμι της Ελλάδας, στρατοί συνέχισαν να επελαύνουν, συχνά με καταστροφικά αποτελέσματα για την Ισθμία αλλά και για τον ναό του Ποσειδώνα.
Οι Ρωμαίοι έφτασαν στην Ελλάδα το 200 π.X. για να την ελευθερώσουν από τον μακεδονικό έλεγχο. Μια από τις φρουρές που κατέλαβαν ήταν η Κόρινθος. Ο πόλεμος κατά των Μακεδόνων τελείωσε το 196 π.Χ. και στέφθηκε με τη νίκη των Ρωμαίων. Πριν να αποσύρει τα στρατεύματά του, ο Ρωμαίος στρατηγός Τίτος Κουίντος Φλαμινίνος (Titus Quinctius Flamininus) έκανε μια πολιτική δήλωση επιδεικνύοντας την καλή θέληση των Ρωμαίων: διακήρυξε την πλήρη απελευθέρωση της Ελλάδας. Δεν είναι παράξενο το ότι αποφάσισε να κάνει την ανακοίνωση αυτή στην Ισθμία κατά τη διάρκεια των Αγώνων εκείνης της χρονιάς, καθώς, μέχρι τότε, η Ισθμία είχε ήδη μεγάλη ιστορία ως σύμβολο της ελληνικής ελευθερίας, ενότητας και αντίστασης στους ξένους.
Πενήντα χρόνια αργότερα, οι Ρωμαίοι δεν φάνηκαν τόσο μεγαλόψυχοι προς την Ελλάδα. Μετά την κήρυξη πολέμου ενάντια στην Αχαϊκή Συμπολιτεία, ο στρατηγός Λεύκιος Μόμμιος (Lucius Mummius), που σύντομα θα λάμβανε το προσωνύμιο Αχαϊκός, αποφάσισε να κάνει μια ακόμα πολιτική δήλωση στην Κόρινθο διατάσσοντας την καταστροφή της το 146 π.Χ. Τη μοίρα της Κορίνθου ακολούθησε και η Ισθμία: ο Βωμός του Ποσειδώνα καταστράφηκε και τα Ίσθμια πέρασαν στον έλεγχο της γειτονικής στην Κόρινθο, Σικυώνας. Μάλιστα, πιθανώς και ο τόπος διεξαγωγής των Αγώνων μετατοπίστηκε τότε στη Σικυώνα. Η Κόρινθος επανιδρύθηκε ως ρωμαϊκή αποικία από τον Γάιο Ιούλιο Καίσαρα (Gaius Julius Caesar) το 44 π.Χ., ενώ ανέκτησε τον έλεγχο των Αγώνων περί τα 40 χρόνια αργότερα. Ωστόσο, σύμφωνα με αρχαιολογικές ενδείξεις, οι Αγώνες δεν επέστρεψαν στην Ισθμία μέχρι περίπου το 50 μ.Χ. Εκείνη την περίοδο ο ναός και οι εγκαταστάσεις των Αγώνων επισκευάστηκαν και το 67 μ.Χ. ο αυτοκράτορας Νέρων έλαβε μέρος στους Πανελλήνιους Αγώνες.
Μέχρι το τέλος του 4ου αι. μ.Χ. ο χριστιανισμός θα γινόταν η μόνη νόμιμη θρησκεία στην αυτοκρατορία και είναι σχεδόν βέβαιο πως πλέον δεν τελούνταν Αγώνες προς τιμήν του Ποσειδώνα. Το 400 μ.Χ. το ιερό του Ποσειδώνα αποτελούσε πια ένα εγκαταλελειμμένο απομεινάρι μια εποχής που είχε παρέλθει. Κατά τη βασιλεία του Θεοδοσίου Β’ (περίπου 402-450 μ.Χ.) κατασκευάστηκε ένα τείχος κατά μήκος του Ισθμού. Η κατασκευή του τείχους αυτού, που ονομάστηκε το Εξαμίλιο τείχος (είχε μήκος έξι μίλια), απαιτούσε τεράστια ποσότητα λίθων, εξού και πολλά εγκαταλελειμμένα οικοδομήματα λιθολογήθηκαν. Ο ναός του Ποσειδώνα κατεδαφίστηκε ως τα θεμέλια. Αλλά και η ευρύτερη περιοχή της Ισθμίας φαίνεται πως κατοικούνταν σποραδικά ανάμεσα στον ύστερο 7ο και τον 11ο ή 12ο αιώνα μ.Χ. Ωστόσο, ο Ισθμός εξακολουθούσε να αποτελεί μια σημαντική στρατηγική θέση κατά την ύστερη μεσαιωνική περίοδο και τους πρώιμους νεότερους χρόνους.
